Journal Club 202305

腫瘍科で行っているJournal Clubの要約を掲載いたします。内容の詳細につきましては原著論文をご参照ください。

2023.05

犬と猫の陽圧換気に関連する適応と結果(127例)

Indications and outcome associated with positive-pressure ventilation in dogs and cats: 127 cases

Laura A. Cagle, Kate Hopper, Steven E. Epstein. J Vet Emerg Crit Care. 2022;32:365–375.

目的：陽圧換気 (PPV) の適応と結果を判定し、良好な覚醒に関連する因子を特定すること
研究デザイン：2009 年 10 月から 2013 年 9 月までのレトロスペクティブ研究
動物：犬 111 匹、猫 16 匹。
結果：医療記録は遡及的に調査された。PPVの適応、患者の特徴、血液ガス、PPV中の人工呼吸器の変数、PPVの期間、および転帰が記録された。犬では肺炎（36/111; 32%）のために人工呼吸器が最も多く使用され、猫では多発性肺疾患（8/16; 50%）のために人工呼吸器が使用された。すべての動物の PPV 持続時間の中央値は25.7時間(範囲0.1～957時間)であった。長期PPV（>24時間）は53％の症例で実施された。肺疾患で人工呼吸器を使用した症例（23/99; 23%）と非肺疾患の症例（9/28; 32%）の間で、離脱成功率に差は認められなかった。全体として、127頭中32頭(25%;犬30頭、猫2頭)がPPVからの離脱に成功し、127頭中 28頭 (22%; 犬 26 頭、猫 2 頭) が退院まで生存した。長期PPVにより、離脱が成功する可能性が高く(26/67[39%]vs6/60[10%]、P=0.0002）、短期PPVよりも退院までの生存率が高くなった（23/67 [34%] vs 5/60 [8%]、P=0.0005）。PPV開始初日にPaO2/FiO2、SpO2/FiO2が高く、APPLE、SOFAスコアが低い方がより離脱しやすいようだ
結論：PPVの転帰は基礎疾患によって最も大きく左右されるようであり、以前の研究と比較して獣医学の救命救急および人工呼吸器管理戦略が進歩したにもかかわらず、この研究では転帰の明確な改善を実証できなかった。この研究で24時間以上 のPPV を受けた犬と猫は、良い転帰が得られる可能性が高くなった。PPV開始時の酸素化と疾患の重症度に関するいくつかの指標は転帰を予測するものであり、これらの症例の予後を検討する際に役立つ可能性がある。

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この研究では肺疾患において24時間以上のPPVによる離脱成功率が24時間未満の場合と比較して有意に離脱率をあげると示された。肺疾患は改善に時間がかかるため、PPVを開始する場合は少なくとも24時間以上の管理を念頭におくべきかもしれない。ただ、獣医療におけるPPVからの離脱の基準は明確には定まっておらず、まだ手探りな部分がある。離脱成功時の設定や測定値を参考に、さらに情報を集積していきたい。

2023.05

放射線治療はSkp2/P27kip1を通じて人工血管置換後の新生内膜過形成を抑制する

Radiotherapy inhibits neointimal hyperplasia after artificial vascular replacement through Skp2/P27kip1

Jian Qiu, Chang Shu, Shuang Li, et al. Qinggen Xiong, J Radiat Res. 2022 Jan 20;63(1):36-43. doi: 10.1093/jrr/rrab089.

雑種犬を用いた腹部大動脈血管置換動物モデルを確立し、体外放射線治療が内膜に及ぼす影響を検討することを目的とした。
健康な雑種犬20頭を無作為に5週間対照群、5週間放射線治療群、10週間対照群、10週間放射線治療群の4群に分けた。まず、腹部大動脈部分の人工血管置換術を行った。放射線治療群には、7Gyの線量で4日間、外部放射線治療を行った。再建後5週目と10週目に、ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色、免疫組織化学、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（qRT-PCR ）、ウェスタンブロッティングにより、新生内膜過形成の厚さ、免疫反応、増殖関連因子の発現が検出された。その結果、HE染色により、5週間および10週間の放射線治療群の人工血管の内膜厚は、対照群のそれよりも薄いことがわかった。放射線治療群では、免疫組織化学、qRT-PCR、ウェスタンブロッティングにより、Skp2、c-Myc、CyclinE1の免疫反応性と発現量が対照群に比べ有意に低下していた。一方、P27kip1の免疫反応と発現量は増加した。以上のことから、術後の外部放射線治療は、c-Myc-Skp2-P27-CyclinE1ネットワークを制御することにより、人工血管の内膜過形成を有意に減少させることが判明した。

コメント

心血管疾患等、様々な用途で人工血管は有用であるが、まだその使用・研究の歴史は浅く、今回検討した内膜過形成といった移植に伴う課題も未だ残っている。犬でも肺動脈狭窄症などで人工血管が使用されている例が見られたが、実施できる施設は限られているようで獣医療として使用した研究も見当たらなかった。今後、今回の研究のような障害のメカニズムの検討や治療法の検討、また新しい素材・口径の検討など、様々な側面から人工血管の研究が進み、障害の少ない臨床応用できる人工血管が考えられ、動物にも応用できるようになることに期待したい。

2023.05

抗CCR4治療は制御性T細胞を枯渇させ、進行性前立腺がんイヌモデルでの臨床活性をもたらす

Anti-CCR4 treatment depletes regulatory T cells and leads to clinical activity in a canine model of advanced prostate cancer

Shingo Maeda ,Tomoki Motegi, Aki Iio, et al. J Immunother Cancer. 2022 Feb;10(2):e003731. doi: 10.1136/jitc-2021-003731.

背景：制御性T細胞（Treg）の腫瘍組織への浸潤を標的とすることは、がん免疫療法の新たな戦略である。しかし、進行前立腺癌におけるその有効性は未だ不明である。ここでは、イヌの進行性前立腺がんモデルにおいて、抗Treg治療の治療効果を明らかにした。
方法：自然発生した前立腺癌のイヌを用い、Tregの腫瘍内浸潤メカニズムと抗Treg治療の効果を検討した。自然発生前立腺癌のイヌにおいて、腫瘍浸潤Tregを免疫組織化学的に評価し、予後との関連性を検討した。Treg浸潤の分子メカニズムは、RNAシークエンスとタンパク質分析によって探索された。進行性前立腺がんに対する抗Treg治療の治療可能性を明らかにするため、非ランダム化イヌ臨床試験を実施した。イヌとヒトの遺伝子発現を比較するため、ヒトの前立腺がんデータセットを解析した。
結果：腫瘍浸潤性Tregは、自然発症の前立腺がんを患う犬において予後不良と関連していた。RNA配列解析とタンパク質解析により、CCL17-CCR4経路と腫瘍浸潤性Tregの増加の間に関連性がある可能性が示された。進行性前立腺癌の犬は、CCR4を標的とするモノクローナル抗体であるmogamulizumabに反応し、循環Tregの減少、生存率の改善が認められた。臨床的に関連する有害事象の発生は少なかった。尿中CCL17濃度とBRAFV595E変異は、モガムリズマブに対する反応性を単独で予測するものであった。ヒト前立腺がんのトランスクリプトームデータセットの解析により、CCL17-CCR4軸がFoxp3と相関することが示された。in silico解析により、CCL17の高発現が予後不良と関連することが明らかになった。免疫組織化学的解析により、ヒト前立腺がん患者において腫瘍浸潤TregがCCR4を発現していることが確認された。
結論：CCR4遮断による抗Treg治療は、犬およびヒトの一部の患者集団における進行性前立腺癌の有望な治療法となり得る。

コメント

犬の前立腺癌は予後が悪く、明確な治療法も存在しなかったが、本研究ではモガムリズマブ併用群はピロキシカム単独群と比較して生存期間が有意に延長している。モガムリズマブは高価な薬剤ではあるが、BRAF遺伝子変異や尿中CCL17濃度を計測することで、有用性を予測できるため、飼い主様に新たな治療法として提案する価値があると感じる。